ترومبوز

ترومبوز شکل گیری یک لخته خون است. در ترومبوز پلاکت‌ها و فاکتورهای انعقادی در روند ایجاد لخته شرکت می‌کنند. در صورتی که تکه‌ای از این لخته تشکیل شده کنده شده و با جریان خون به قسمت دیگری از بدن منتقل شود به آن آمبولی می‌گویند. در صورتی که آمبولی در عروق کوچک به دام بیفتد باعث ایسکمی و آسیب در بافت‌های اطراف آن ناحیه می‌شود.

حوادث ترومبوآمبولیک غیرطبیعی را VTE (Venous Thromboembolism) می‌گویند که شامل ترومبوز عروق انتهایی DVT (Deep Vein Thrombosis) و آمبولی ریوی PE (Pulmonary Embolism) می باشد. همچنین سکته مغزی و سکته قلبی از عوارض ثانویه حوادث ترومبوآمبولیک می‌باشد.

اتیولوژی ترومبوز

سه فاکتور اولیه در ایجاد لخته های پاتولوژیک تاثیرگذارند که به آن تریاد ویرشو می گویند که در تصویر زیر ذکر شده است.

تشکیل لخته

تا زمانی که دیواره عروق سالم و دست نخورده باشد جریان پلاکت ها بطور طبیعی برقرار است و ایجاد لخته با ترشح چندین ماده مختلف مهار می شود. در صورتی که دیواره عروق آسیب ببیند و خون با ترکیبات زیر دیواره عروق برخورد کند، تشکیل لخته آغاز می شود.

چسبندگی، تحریک و تجمع پلاکت‌ها

آسیب عروقی باعث تماس خون با کلاژن و فسفولیپید تحت عروقی شده و باعث چسبندگی پلاکت به سطح رگ می شود. فاکتورهای متعددی از قبیل vonWillebrand  باعث فعال شدن پلاکت‌ ها می‌شوند. پلاکت های فعال شده ترکیبات متعددی شامل آدنوزین دی فسفات و ترومبوکسان A2 ترشح می کنند که باعث تحریک تجمع پلاکتی می شوند. فیبرینوژن به عنوان لیگاند اتصال پلاکت ها به هم عمل می کند.

آبشار انعقادی

مسیر فعال سازی خارجی (فاکتور بافتی)

فاکتور بافتی تولیدکننده ترومبین، اتصال فاکتور 7 با فاکتور بافتی به دنبال آسیب عروقی، سپس فعال شدن فاکتور 9 و 10، سپس تشکیل کمپلکس پروترومبیناز و فعال شدن پروترومبین به ترومبین

مسیر فعال سازی تماسی (داخلی)

کمپلکس فاکتورهای انعقادی، فعال شدن فاکتور 12 و سپس به ترتیب فعال شدن فاکتور 11، 9، 8، 10 و سپس تشکیل کمپلکس پروترومبیناز و فعال شدن پروترومبین به ترومبین

ترومبوز عروق انتهایی DVT (Deep Vein Thrombosis)

در این بیماری لخته خون معمولاً در عروق یکی از پا‌ها ایجاد شده و با اختلال خون رسانی باعث گرمی، درد شدید و متورم شدن آن پا می شود.

علائم و نشانه های ترومبوز عروق انتهایی DVT

تورم (معمولا یک طرفه)، کوفتگی، درد، احساس گرما، تغییر رنگ به قرمز یا حالت کبودی، حساسیت به لمس

ریسک فاکتورهای ترومبوز عروق انتهایی DVT

بی تحرکی و مسافرت طولانی

معلق بودن خون در وریدها برای مدت های طولانی می‌تواند منجر به وقوع پدیده ایستایی یا سکون شود. ایستایی برای مدت طولانی برای مثال در پرواز های طولانی و یا سفرهای زمینی طولانی از ریسک فاکتورهای DVT است.
با راه رفتن و یا پوشیدن جوراب های مخصوص می‌توان از این پدیده جلوگیری کرد. سفرهای طولانی برای افراد چاق، کسانی که سابقه قبلی ترومبوز عروق انتهایی DVT و PE یا اختلالات فاکتورهای خونی دارند خطرات بیش‌تری دارد.

همچنین بستری بودن در خانه و یا بیمارستان به دلیل بیماری هایی نظیر سرطان، نارسایی قلبی، مشکلات تنفسی، شوک عفونی، التهابات روده، سکته و … نیز از ریسک فاکتورهای DVT می‌باشد.

اختلالات انعقادی خون

بیماری‌های ژنتیکی بسیاری وجود دارند که باعث اختلال در فاکتورهای انعقادی می‌شوند. ولی معمولا در حضور ریسک فاکتورهای دیگر باعث افزایش ریسک DVT و PE می شوند. از این اختلالات ژنتیکی می‌توان کمبود آنتی ترومبین ۳، کمبود پروتئین های C و S ، سندروم آنتی فسفولیپید، جهش ژنتیکی پروترومبین 20210A ، اختلال در تولید هوموسیستئین پلاسمین و افزایش فاکتورهای XI , II , VIII , IX را نام برد.

قرص های ضد بارداری و هورمون درمانی

تغییرات هورمونی در زنان ریسک DVT را افزایش می دهد. هرچقدر استروژن بیشتری وارد بدن شود این احتمال بیشتر می‌شود. احتمال تشکیل لخته در زنان سیگاری که قرص ضد بارداری مصرف می‌کنند و سن آنها بیش از ۴۰ سال است خیلی بیشتر است. اگرچه مقدار استروژن دریافتی زنان در یائسگی یک ششم مقداری است که در قرص های ضد بارداری وجود دارد این احتمال در آنها دو تا چهار برابر بیشتر است.

بارداری

احتمال تشکیل لخته در وریدهای عمقی در طول بارداری و پس از زایمان بخاطر تغییرات در فاکتورهای خونی ایجاد کننده‌ی لخته افزایش پیدا می‌کند. اگر مادری در بارداری دچاراین عارضه شود، احتمال DVT های مجدد در بارداری های بعدی افزایش پیدا می‌کند.

آمبولی ریوی PE (Pulmonary Embolism)

در صورتی که لخته های ایجاد شده در ساق پا از جای خود کنده شده و وارد جریان خون شوند و در این مسیر وارد عروق ریوی شده و آنجا به دام بیفتند، آمبولی ریه اتفاق می افتد. در اثر این اتفاق جریان خون ورودی به ریه مسدود می‌شود، میزان اکسیژن ریه‌ها پایین آمده و فشار خون در شریان‌های وریدی بالا می‌رود.

علائم و نشانه های آمبولی ریه

درد شدید بدون دلیل مشخص‌ در قفسه سینه، بازو، شانه، گردن یا فک، سرفه همراه با خلط خونی یا سرفه خشک، رنگ‌پریدگی، کبودی یا التهاب، ضربان قلب سریع و نبض تند، حس اضطراب، سرگیجه، ضعف و بی‌حالی یا غش کردن، خس‌خس سینه

تشخیص ترومبوز

برای تشخیص ترومبوز عروق انتهایی DVT از روش های متفاوتی استفاده می شود که عبارتند از: سونوگرافی، تست D-dimer و آنژیوگرافی

برای تشخیص اینکه در چه بیماری از چه تستی باید استفاده شود، بیماران را باید از نظر احتمال داشتن DVT طبقه بندی کرد. لخته خون در پا می تواند علائم متفاوتی ایجاد نماید به علاوه علائم بیماری می تواند از یک فرد به فرد دیگر متفاوت باشد. در بیماری که مشکوک به علائم DVT است باید موارد زیر مورد ارزیابی قرار گیرند:

1. سابقه وجود سرطان خون
2. افزایش قطر یک پا نسبت به پای مقابل
3. برجسته شدن وریدهای سطحی پای علامتدار
4. متورم شدن پای درگیر
5. درد و حساسیت به لمس در پای درگیر
6. سابقه بی حرکتی، فلج پا یا گچ گرفتگی در پای درگیر
7. سابقه لخته خون قبلی در پا یا آمبولی ریه

آزمایش خون D-dimer

این آزمایش برای بیماری که هیچ یک از نشانه های بالا را ندارد انجام می شود یعنی برای بیمارانی که احتمال لخته خون در پای آنها کم است. تست D-dimer  در اصل تکه های کوچک لخته خون را شناسایی می کند و اگر تست خون منفی باشد ، به احتمال زیاد فرد DVT ندارد.

اگر فردی یکی یا بیشتر از نشانه های ذکر شده را داشته باشد یا تست خون D-dimer  او مثبت باشد، لازم است برای تشخیص قطعی لخته خون در پا، سونوگرافی انجام شود.

سونوگرافی

سونوگرافی بهترین روش برای تشخیص وجود لخته خون در وریدهای پا است. در سونوگرافی از امواج صوتی استفاده می شود که فاقد اثرات مضر جانبی برای بیمار است. با سونوگرافی می توان لخته های خون داخل وریدها، اندازه و میزان گسترش آنها را مشاهده کرد.

درمان ترومبوز

هدف از دارو درمانی ضد انعقاد، پیشگیری از وسیع تر شدن ترومبوز، پیامدهای عروقی آن و آمبولی ریوی است.

گزینه درمان ضد انعقاد حاد، هپارین وریدی است، همچنین شروع درمان بدون نیاز به دوز اولیه هپارین، با ریواروکسابان یا آپیکسابان خوراکی هم یکی از گزینه های درمانی است.

هپارین یا انوکساپارین ممکن است بصورت مونوتراپی ادامه پیدا کند و یا وارفارین یا دابیگاتران برای ادامه درمان در نظر گرفته شود.

هپارین

دوز لودینگ

دوز لودینگ از هپارین به چند علت مورد نیاز است.

دلیل اول: با توجه به خصوصیات فارماکوکینتیکی هپارین، تزریق دوز لودینگ باعث می شود میزان دارو زودتر به میزان سطح سرمی مورد نیاز برای درمان و پیشگیری از بزرگتر شدن لخته برسد.

دلیل دوم: یک مقاومت نسبی به درمان ضد انعقاد در ابتدای پروسه تشکیل لخته وجود دارد، در نتیجه دوز ابتدایی بیشتری برای غلبه بر این مورد و دستیابی به اثرات درمانا مورد نیاز است.

درمان نگهدارنده

چسبندگی ترومبوز به دیواره عروق 7 تا 10 روز طول می کشد. با این وجود جهت پیشگیری از وقوع مجدد ترومبوز، درمان ضد انعقاد تا سه ماه باید ادامه پیدا کند. برای سال های طولانی، داروی وارفارین به دلیل امکان استفاده خوراکی برای درمان طولانی مدت تجویز میشد. بعد از تجویز وارفارین تا رسیدن به سطح پلاسمایی اثربخش، نیاز است که هپارین تا پنج روز ادامه یابد تا زمانی که INR برای مدت 24 ساعت بالای 2 بماند. اگر INR به بیشتر از 3 برسد، می توان هپارین را قطع کرد حتی اگر پنج روز درمان تمام نشده باشد.

عوارض جانبی

ترومبوسیتوپنی

ترومبوسیتوپنی (کاهش تعداد پلاکت ها) ناشی از هپارین دو حالت دارد. یک حالت که به آن HAT گفته می شود، تاثیر مستقیم هپارین روی عملکرد پلاکت است که با کاهش تعداد پلاکت همراه است ولی معمولا تعداد پلاکت بالای 100,000 عدد باقی می ماند. این حالت گذرا و برگشت پذیر چند روز بعد از شروع درمان با هپارین شروع می شود و بیمار معمولا بدون علامت است و حتی بدون قطع هپارین، به حالت اولیه برمیگردد.

اما اگر کاهش تعداد پلاکت ها به بیش از 50% برسد، به این حالت HIT گفته می شود که یک واکنش ایمنی شدیدتر است که بین 5 تا 10 روز بعد از شروع درمان با هپارین ایجاد می شود. هر چند که حالتی از HIT وجود دارد که در 24 ساعت اول ممکن است رخ دهد.

خونریزی

خونریزی شایع ترین عارضه هپارین است که بیشتر در بافت های نرم، دستگاه گوارش، مجاری ادراری، بینی و حلق اتفاق می افتد.

برخی عوامل باعث تشدید این عارضه جانبی می شوند که عبارتند از: سن بالا، بیماری های همراه (نارسایی کبدی و کلیوی، بدخیمی ها، آنمی و …)

انوکساپارین (هپارین با وزن مولکلولی پایین)

داروی انوکساپارین در بسیاری از موارد جایگزین هپارین شده است. وزن مولکولی انوکساپارین از وزن مولکولی هپارین کمتر است و به همین دلیل ایمنی بیشتری نسبت به هپارین دارد.

انوکساپارین به آنتی ترومبین متصل می شود و آن را تقویت کرده تا کمپلکسی را تشکیل دهد که به طور برگشت ناپذیر فاکتور لخته شدن Xa را غیرفعال می کند. به دلیل وزن مولکولی کم، فعالیت کمتری در برابر فاکتور IIa (ترومبین) در مقایسه با هپارین شکسته نشده (UFH) دارد.

انوکساپارین بصورت سرنگ های آماده تزریق فرموله شده اند و این امکان را به بیمار می دهد که به راحتی در منزل این دارو را بصورت تزریق زیرجلدی استفاده کند.

وارفارین

وارفارین یک آنتی کواگولانت خوراکی است که با آنتاگونیزه کردن اثر ویتامین K اثرات ضد انعقادی خود را نشان می دهد. شروع اثر وارفارین نسبت به بقیه داروها دیرتر است و تقریبا 5 تا 7 روز طول می کشد تا به سطح پلاسمایی مورد نظر برسد.

مهارکننده های مستقیم ترومبین

از داروهای این دسته می توان به آرگاتروبان، بیوالیرودین و … اشاره کرد که بصورت تزریقی جایگزین در بیمارانی که با هپارین دچار ترومبوسیتوپنی شده اند قابل استفاده است. این داروها برای تنظیم دوز درست نیاز به مانیتورینگ aPTT دارند.

دابیگاتران مهارکننده مستقیم ترومبین است که بصورت خوراکی می باشد جهت پیشگیری از سکته مغزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی تاییدیه گرفته است. همچنین برای پیشگیری از بروز ترومبوآمبولی نیز تجویز می شود.

مهارکننده های فاکتور XA یا DOAC (Direct Oral Anti-coagulants)

از داروهای این دسته می توان به ریواروکسابان و آپیکسابان اشاره کرد که جدیدترین نسل داروهای ضد انعقاد هستند

مزیت داروهای این دسته نسبت به وارفارین عبارتند از:

تداخل کمتر با رژیم غذایی و دارویی بیمار

وارفارین با آنتاگونیزه کردن عملکرد ویتامین K در بدن فعالیت می‌کند در نتیجه با سبزی‌هایی که ویتامین K  بالایی دارند نظیر کلم، اسفناج و کاهو تداخل ایجاد کرده و این سبزیجات می‌توانند اثر مصرف وارفارین را مهار کنند. به این ترتیب، مقدار INR به طور مرتب می تواند تغییر کند. از این رو، بیماران باید به طور دوره ای آزمایش انجام دهند تا دوز دارو بر اساس مقدار INR تعیین گردد.

داروهای ضد انعقاد DOAC مستقل از عملکرد ویتامین K در بدن فعالیت کرده و بر روی سایر فاکتورهای انعقادی خون تاثیر می‌گذارند. به همین دلیل، مصرف آن‌ها تداخل زیاد و قابل توجهی با مواد غذایی و یا داروها ندارد. البته نمی‌توان ادعا کرد که تداخلی وجود ندارد، اما مقدار آن بسیار محدود است. به همین دلیل، نیازی به انجام مکرر آزمایش PT نبوده و تنها بر اساس سن، وزن و عملکرد کلیه‌ها، دوز مصرفی آن تعیین می‌گردد. در نتیجه مقدار دوز مصرفی داروهای ضد انعقاد DOAC برای هر فرد ثابت و بدون تغییر خواهد بود.

اثربخشی سریع داروهای DOAC نسبت به وارفارین

وارفارین دارویی است که از زمان استفاده تا زمان رسیدن به پیک پلاسمایی و اثربخشی آن، مدت زمان زیادی باید بگذرد. به همان میزان نیز از زمان قطع دارو تا رفع اثر آن در بدن باید مدت طولانی صبر کرد. این مساله در مواردی که فرد نیاز به جراحی اورژانسی، امور دندانپزشکی یا هر نوع پروسه درمانی دیگر پیدا کند که با خطر خونریزی همراه است، کمی مشکل ساز خواهد شد. چون برای انجام عمل جراحی یا پروسیجر درمانی لازم است تا زمان بر طرف شدن کامل اثر آن در بدن صبر نمود، چرا که این کار احتمال خونریزی را به حداقل می رساند.

از طرفی، پس از اتمام جراحی و شروع مجدد دارو، مدت زمان طولانی طول می‌کشد تا دارو اثر ضد انعقادی خود را نشان دهد. به این ترتیب، بیمار در یک بازه زمانی طولانی نمی تواند از وارفارین استفاده نماید و خطر لخته شدن بالا می‌رود. در این شرایط، پزشک مجبور است داروهای تزریقی ضد انعقاد تجویز ‌نماید.

در حالی که برای داروهای ضد انعقاد DOAC چنین مشکلاتی وجود ندارد. DOAC ها اثربخشی خیلی سریعی دارند. یعنی به محض مصرف دارو، خاصیت ضد انعقادی خود را نشان می‌دهند. به همان میزان نیز پس از قطع دارو، اثر آن از بین خواهد رفت.

تست های مورد استفاده برای مانیتور کردن درمان با داروهای ضد انعقاد

قبل از شروع دارودرمانی با داروهای ضد انعقاد، بررسی وضعیت هموستاز بیمار ضروری است. تست های بررسی تعداد پلاکت، هموگلوبین، هماتوکریت باید انجام شود. همچنین بررسی میزان عملکرد مسیر داخلی و خارجی روند انعقاد از طریق تست PT و aPTT (تست های بررسی عملکرد داروی وارفارین و هپارین) باید انجام شود. داروهای نسل جدیدتر (NOACs) نیاز به بررسی مداوم حین مصرف ندارند هرچند در ابتدای درمان باید بررسی میزان کلیرنس کراتینین (CrCl) و عملکرد کبدی (LFTs) انجام شود.

تست PT (Prothrombin Time)

در تست PT، انعقاد خون به دلیل کمبود فاکتورهای انعقادی 2، 5، 7 و 10 طولانی می شود. همچنین کمبود سطح فیبرینوژن و سطوح خیلی بالای هپارین نیز PT را طولانی می کند. تست PT تغییرات فاکتورهای مسیر خارجی را نشان می‌دهد.

تست INR (International Normalized Ratio)

با توجه به اینکه آزمایشگاه های مختلف از کیت ها و دستگاه های متنوعی برای محاسبه مقدار PT استفاده میکنند،  INR به منظور قابل مقایسه کردن نتایج PT آزمایشگاه های مختلف استفاده می شود. نسبت نرمال شده بین‌المللی (INR) یک عدد استاندارد است که در آزمایشگاه محاسبه می شود. INR با استفاده از نتایج آزمایش زمان پروترومبین (PT) تشخیص داده خواهد شد. این تست مدت زمان لخته شدن خون را اندازه گیری می‌کند. INR یک استاندارد بین‌المللی برای PT است.

در صورت مصرف داروهایی مانند وارفارین که نحوه لخته شدن خون را تغییر می‌دهند، نیاز به بررسی متناوب INR هست. اگر به هر دلیلی بیمار در معرض خطر سکته مغزی می باشد، داروهای ضد انعقاد خون مفید هستند. اما در صورت بروز سانحه ممکن است خون به سرعت لخته نشود و خون ریزی خطرناک رخ دهد، لذا ضروری است که با اندازه گیری  INR بهترین دوز دارو تجویز شود. داروهای ضد انعقاد جدیدتر مانند ریواروکسابان و آپیکسابان نیازی به نظارت INR و تغییرات دوز ندارند، بنابراین این آزمایش ممکن است برای آن داروها استفاده نشود.

میزان بهینه INR برای بیمارانی که وارفارین استفاده می کنند 5/2  است (طیف بین 2 تا 3) که مدت زمان استفاده از دارو با توجه به نوع بیماری متفاوت است که در جدول زیر ذکر شده است

هدف INR و مدت زمان درمان با داروی ضد انعقاد

بیماری	هدف INR	حداقل طول درمان
پروفیلاکسی VTE (DVT, PE)	2-3	بین 1 تا 4 هفته بر اساس وضعیت بیمار و ریسک فاکتورها
درمان VTE در اولین رخداد با ریسک فاکتورهای گذرا	2-3	3 تا 6 ماه
دومین رخداد VTE بدون دلیل	2-3	نامحدود
VTE و سرطان	2-3	نامحدود و یا تا بهبودی سرطان
پروفیلاکسی VTE در جراحی های ارتوپدی	2-3	تا 12 روز در جراحی زانو تا 35 روز در جراحی لگن
فیبریلاسیون دهلیزی	2-3	طولانی مدت
دریچه قلب مکانیکی	2,5-3,5	طولانی مدت
دریچه آئورت یا میترال بیوپروستتیک	2-3	3 تا 6 ماه

تست aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time)

این تست تغییرات مسیر داخلی آبشار انعقادی را نشان می دهد و برای سنجش عملکرد هپارین و ضد انعقادهای تزریقی مهارکننده مستقیم ترومبین استفاده می شود. این تست نیز مثل تست PT به دلیل تفاوت در کیت های آزمایشگاهی، عدد نتایج با هم متفاوت است ولی مثل تست PT برای این تست فاکتوری مثل INR جهت یکسان سازی درنظر گرفته نشده  است.

تست فعالیت آنتی فاکتور Xa

با توجه به محدودیت های تست aPTT، دانشمندان روشی را ارائه دادند که طی آن غلظت هپارین بصورت مستقیم اندازه گیری شود. این آزمایش به طور غیر مستقیم مقدار هپارین در خون بیمار را با اندازه‌گیری مهار فعالیت فاکتورXa، اندازه‌گیری می‌کند. این آزمایش برای نظارت بر هپارین درمانی استفاده می شود تا اطمینان حاصل شود که فرد بدون ایجاد خونریزی اضافی، هپارین کافی برای ضد انعقاد دریافت می کند. از آنجایی که این آزمایش شامل یک تغییر رنگ واکنش شیمیایی (رنگ سنجی) است، به آن روش chromogenic anti-Xa یا سنجش anti-Xa کروموژنیک نیز می‌گویند.

منابع

Applied therapeutics 12th edition/Thrombosis chapter

https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22242-thrombosis

https://www.nhs.uk/conditions/deep-vein-thrombosis-dvt