ازتیمایب یک مهارکننده جذب کلسترول است که برای کاهش کلسترول تام، LDL، Apo-B و کلسترول‌های غیر HDL در برخی انواع دیس‌لیپیدمی به تنهایی یا در ترکیب با داروهای دیگر استفاده میشود.
کد ATC: C10AX09
دسته دارویی: قلب و عروق، عوامل تعدیل‌کننده چربی
شکل دارویی: قرص
موارد مصرف: دیس لیپیدمی
فارماکودینامیک
ازتیمایب اولین داروی کاهنده چربی است که جذب روده‌ای کلسترول رژیمی و صفراوی را بدون تأثیر بر جذب نوترینت‌های محلول در چربی مهار می‌کند.
مکانیسم اثر
ازتیمایب به طور انتخابی پروتئین NPC1L1 را در حاشیه مسواکی ژژنوم مسدود می‌کند و جذب میسل‌ها در لومن را به داخل انتروسیت کاهش می‌دهد. این امر به نوبه خود باعث کاهش انتقال کلسترول به کبد و کاهش ذخایر کلسترول کبدی میشود.
فارماکوکینتیک
جذب
زیست‌فراهمی: متغیر
اوج زمان سرمی: 4 تا 12 ساعت (داروی اصلی) – 1 تا 2 ساعت (متابولیت)
اوج غلظت سرمی: 3.4 تا 5.5 نانوگرم در میلی‌لیتر (داروی اصلی) – 45 تا 71 نانوگرم در میلی‌لیتر (متابولیت)
توزیع
حجم توزیع: 107.5 لیتر
اتصال به پروتئین‌ها: بیش از 90 درصد به پروتئین‌های پلاسمای انسانی متصل می‌شوند
متابولیسم
کبدی و روده‌ای
متابولیت‌ها: ازتیمایب گلوکورونید (80 تا 90 درصد)
در انسان، ازتیمایب به سرعت و به طور گسترده از طریق یک واکنش کانژوگاسیون گلوکورونید فاز II در روده کوچک و کبد متابولیزه میشود تا متابولیت اصلی فنولی آن، یعنی ازتیمایب گلوکورونید تشکیل شود. آنزیم‌های کبد و روده‌ای اوریدین 5′-دی فسفات (UDP) – گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) مسئول گلوکورونیداسیون ازتیمایب هستند (UGT1A1، A31 و 2B15). ازتیمایب گلوکورونید 80 تا 90 درصد از کل ترکیب در گردش پلاسما را تشکیل می دهد و برخی از فعالیت‌های دارویی را در مهار جذب کلسترول روده‌ای حفظ می‌کند. در انسان، ازتیمایب و ازتیمایب-گلوکورونید تقریباً 93٪ از کل دارو در پلاسما را تشکیل می‌دهند. پروفایل‌های غلظت-زمان پلاسما پیک‌های متعددی را نشان می‌دهند که نشان‌دهنده بازیافت کبدی است و حدود 20 درصد از داروی توزیع‌شده به دلیل گردش مجدد کبدی دوباره جذب میشود.
دفع
نیمه عمر: 22 ساعت
دفع: صفراوی 78 درصد – ادراری 11 درصد
تقریباً 78 درصد و 11 درصد ازتیمایب رادیویی نشان دار شده خوراکی به ترتیب در مدفوع و ادرار بازیابی می‌شوند. ازتیمایب جزء اصلی در مدفوع است و تقریباً 69 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می‌دهد، در حالی که ازتیمایب-گلوکورونید جزء اصلی در ادرار است و تقریباً 9 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می‌دهد. بازیابی زیاد داروی اصلی بدون تغییر در مدفوع نشان دهنده جذب و/یا هیدرولیز کم ازتیمایب-گلوکورونید ترشح شده در صفرا است.
موارد مصرف
- هیپرلیپیدمی اولیه
- هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت
ازتیمایب برای کاهش کلسترول تام بالا، LDL، Apo B و کلسترول‌های غیر HDL در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه، به تنهایی یا همراه با استاتین‌ها اندیکاسیون دارد. همچنین اثربخشی آن برای کاهش کلسترول تام بالا، LDL ، Apo B و کلسترول‌های غیر HDL در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی مختلط در ترکیب با فنوفیبرات، و کاهش کلسترول تام و LDL-C در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت نشان داده شده است. در ترکیب با آتورواستاتین، سیمواستاتین یا رزوواستاتین. همچنین ممکن است برای کاهش سیتوسترول و کامپسترول بالا در بیماران مبتلا به سیتواسترولمی هموزیگوت (فیتواسترولمی) استفاده شود.
مقدار مصرف
هیپرلیپیدمی اولیه: 10 میلی‌گرم یک بار در روز، در ترکیب با یک استاتین، به عنوان درمان کمکی رژیم درمانی
هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت: 10 میلی‌گرم یک بار در روز در ترکیب با آتورواستاتین یا سیمواستاتین
سیتواسترولمی هموزیگوت: 10 میلی‌گرم یک بار در روز به عنوان درمان کمکی رژیم درمانی
ملاحظات دوز
مصرف بیش از حد
درمان حمایتی است
تعدیل دوز
اختلال کلیوی
مونوتراپی: بدون نیاز به تعدیل دوز
متوسط تا شدید: نارسایی کلیوی یک عامل خطر برای میوپاتی مرتبط با استاتین‌ها است. هنگام مصرف همزمان با دوزهای بیش از 20 میلی گرم سیمواستاتین باید احتیاط شود.
اختلال کبدی
خفیف (Child-Pugh کلاس A): بدون نیاز به تعدیل دوز
متوسط تا شدید (Child-Pugh کلاس B و C): توصیه نمی‌شود
موارد منع مصرف
- حساسیت
- همزمان با استاتین‌ها با وجود بیماری فعال کبدی یا افزایش مداوم سطح آنزیم‌های کبدی
هشدارها
- افزایش آنزیم‌های کبدی (بیش از 3 برابر مقادیر طبیعی) با استفاده همزمان از استاتین ها در مقایسه با تک درمانی استاتین گزارش شده است. قطع درمان (ازتیمایب و یا استاتین) برای مقادیر بالای 3 برابر ALT و AST در نظر بگیرید.
- میوپاتی، از جمله رابدومیولیز با تک درمانی گزارش شده (نادر)؛ در صورت مشکوک شدن یا تایید میوپاتی، با مصرف همزمان استاتین یا فیبرات بلافاصله خطر افزایش می یابد (بیمار علامت دار با CPK > 10 X ULN)
- نارسایی کبدی ممکن است باعث افزایش اثر دارو شود. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh کلاس A) با احتیاط مصرف شود. استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط تا شدید کبدی توصیه نمی‌شود (Child-Pugh کلاس B و C)
- در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≤30 mL/min/1.73 m²) با احتیاط مصرف شود. در صورت استفاده همزمان از سیمواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (CrCl<60 ml/min/1.73 m²) در دوزهای سیمواستاتین بیش از 20 میلی گرم احتیاط کنید. نظارت بر عوارض جانبی لازم است.
- کللیتیازیس گزارش شده (در صورت تجویز همزمان با مشتقات اسید فیبریک)
- علل ثانویه هیپرلیپیدمی را قبل از درمان رد کنید
عوارض جانبی
شیوع 1 تا 10 درصد
- اسهال (4%)
- علائم تنفسی )فوقانی( (4-2%)
- سرفه (2-4%)
- درد در اندام (3%)
- سینوزیت (3%)
- آرترالژی (2-3%)
- خستگی (2%)
- آنفولانزا (2%)
- افزایش ترانس آمینازهای کبدی (بیش از 3 برابر مقادیر نرمال) (1%)
تداخلات
تداخلات غذایی
گریپ فروت
تداخلات دارویی
منع مصرف
گزارش نشده است
تداخل جدی
سیکلوسپورین: هر کدام اثر دیگری را افزایش می‌دهند. از داروی جایگزین استفاده کنید.
زاوزپرت: ازتیمایب سطح یا اثر اسپری تنفسی زاوزپرت را افزایش می‌دهد.
نیازمند مانیتورینگ
آپالوتامید: آپالوتامید با افزایش دفع، سطح یا اثر ازتیمایب را کاهش می‌دهد. آپالوتامید بیان UGT را القا می‌کند و ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروهایی را که سوبستراهای UGT و OATP1B1 هستند را کاهش دهد.
کلستیرامین: این دارو با مهار جذب گوارشی، سطح ازتیمایب را کاهش می‌دهد.
انکورافنیب: سطح یا اثر ازتیمایب را افزایش می‌دهد. انکورافنیب (یک مهارکننده OATP1B1) ممکن است غلظت و سمیت سوبستراهای OATP1B1 را افزایش دهد.
فوستمساویر: سطح یا اثر ازتیمایب را افزایش می‌دهد. فوستمساویر ناقل OATP1B1/3 را مهار می‌کند. در صورت امکان، از مصرف همزمان یا تغییر دوز سوبستراهای OATP1B1/3 که با فوستمساویر تجویز میشود، خودداری کنید.
گلکاپرویر/ پیبرنتاسویر: سطح یا اثر ازتیمایب را افزایش می‌دهد. مصرف همزمان ممکن است غلظت پلاسمایی داروهایی را که سوبستراهای OATP1B1 یا OATP1B3 هستند افزایش دهد.
لترموویر: سطوح ازتیمایب را افزایش می‌دهد. لترموویر یک مهارکننده OATP1B1/3 که ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای OATP1B1/3 را افزایش دهد.
سوفوسبوویر/ ولپاتاسویر: سطح ازتیمایب را افزایش می‌دهد. ولپاتاسویر ناقل‌های OATP1B1، OATP1B3 و OATP2B1 را مهار می‌کند.
منابع: